前話で、ニーレンバーグとマテイが、ポリUを大腸菌のタンパク合成系へ加えるとフェニールアラニン (Phe) というアミノ酸が重合してポリマーになることを見つけ、UU-UUUの並びが、フェニールアラニンの並びに翻訳されるという大発見をして、ゲノム解読の糸口を見つけたことを紹介した。しかし、アミノ酸の数は20個あり、ブレンナー (Brenner) 等による遺伝学的解析から多分3個のヌクレオチドからなるコドンが一つのアミノ酸をコードすると予想されていたので―――4種の文字を使い3文字で一つのコドンを作るとすればーーーそれは64種の組み合わせになる。すると、PheのコドンはUUUとしても、残り19種類のアミノ酸はどの様なコドンだろうかが全くわからなかったし、第一、3文字からコドンを5' -> 3'の向きに、左から読むのか、右から読むのかさえ分かっていなかった。この稿では、その謎解きの前哨戦について紹介したいが、この時期はまた、戦後、若い日本人研究者が米国留学しはじめ、新たに広がったゲノムの分野に飛び込んで、「謎解き」に巡りあわせた時でもあり、それらの日本人の先輩研究者の活躍についても、この稿と次の稿とに合わせて紹介したい。
マテイ（J. Heinrich Matthaei）
ポリU実験でゲノム暗号の解読のキッカケを作り、研究競争に火をつけた「ニーレンバーグとマテイ」のマテイであるが、1968年のノーベル医学・生理学賞には、ニーレンバーグは選ばれたが、マテイは選ばれなかった。このことが、その後の二人の運命を大きく変えることになる。この二人のうちどちらが、ポリUの実験を思いついたのか定かではないが、大きな実験であるから多分二人で相談して行った実験だったであろう。1961年の5月15日の深夜に実験を行ったのはマテイだったことは皆が知っていることであり、伝説となった「ニーレンバーグとマテイの実験」として二人の名前がペアで呼ばれることから、マテイの貢献度はすこぶる高かったものと思われる。論文の発表では、二人の名前で2報のPNAS論文があり、タンパク合成のシステムを報告する論文では、マテイが先で、ポリU を加えた衝撃的な論文はニーレンバーグが先だ。米国では、研究費をとってくるボスが発明・発見のクレジットを取るのが普通であるから、どのみち名誉はニレンバーグへ行ったと思われるが、せめてマテイは2報ともトップネームを取っておけばよかったように思う。このあとマテイはドイツへ帰り、Max Planc研究所で神経分野の基礎研究室を持ったようであるが、その後、注目するような研究成果は出ていない。ドイツ人の友人によれば、研究費の不正使用などのスキャンダルに巻き込まれ不遇であったとのことである。
グルンバーグ・マナーゴ（Mariana Grunberg Manago）
もし、ポリUが無ければ、ニーレンバーグの実験は成立しなかったであろう。そのポリUはポリヌクレオチド・フォスフォリラーゼ (PNPase) という酵素により作られたことは第18話で紹介した。そのPNPaseであるが、実は、―――思わぬところからーーー見つかっている。PNPaseは、筆者の大学院学生時代の博士論文の主題でもあったから少し“力”を入れて紹介したい。「ニーレンバーグとマテイのポリU実験」の3年ほど前の、1957年のことであるが、ニューヨーク大学のセベロ・オチョア (Ochoa) の研究室では、ロシア生まれでフランス育ちのマリアン・グルンバーグ・マナーゴ (1921-2013) がAzotobactor vinelandiiというバクテリアの細胞内リン酸代謝に関する実験をやっていた。オチョア先生 (写真) はスペインきっての若手研究者で、ニューヨーク大学の教授として引き抜かれて、当時の花形プロジェクトであったーーーエネルギーの源泉を探る研究など―――リン酸代謝物についての第一人者だった。その研究室で、マリアンがバクテリアの抽出液へATPやADPなどリン酸を含むヌクレオチドを加えてしばらく放置していたところ、ADPを入れていた試験管では粘性が上がって、どろどろしていることに気が付いた107。「あれっ、どうしたのだろう」―――である。多少濁りも出ている。そんなことで、このADPに関わる異変について調べてみるとーーー、
nADP------> ApApAp-----ApAp ＋ nPi
という反応が起り、巨大な分子量を持つポリAが、試験管内で、できていたのだった。この反応はAMPやATPでは起こらない。リン酸基が2個付いたADPだけがこの反応を起こすのである。ADPに代えて、UDPやCDPをこの反応に使うとポリUやポリCができる。GDPでは、短いオリゴGどまりで (オリゴGは2次構造を作るため) 反応は止まってしまい、ポリGは、出来ない。ADPとUDPを混ぜると、ランダムコポリマー ApUpAp―UpAp――ApUができる。この発見は大きな反響を生んだ。
なにしろ、DNAからタンパク質へいたる途中にはDNAのコピーとなるメッセンジャーRNAが介在すると予想はされていたものの、誰も多量のRNAを見たことが無かった。そのこともあって、PNPaseがRNAポリメラーゼではないかと思われた。しかし、残念なことに、この反応液中へDNAを入れてもRNAの合成は促進されなかったから、この反応はRNAポリメラーゼによるものではないことがすぐに判った。後に、この酵素はRNAを3'末端から加リン酸分解するのが本来の役割であり、RNAは分解の逆反応で作られていることが判った。PNPaseは、RNAの3'末端に結合したまま、3' -> 5'の方向へ、リン酸を使いながら―――パックマンのようにーーーパクパク分解する酵素である。最近では、メッセンジャーRNAの代謝に関する重要な酵素であるとされている。そして、この時代、PNPaseはゲノムコードの解読に多大の貢献をなすことになった。
マリアンの発見から20年ほどして、筆者は、ニューヨーク市のアカデミー・シンポジュームでマリアンが座長をしているステージの最前列で講演を聴いたことがある。編み上げの皮ブーツをはいた迫力のある女性で、声もひときわ大きく、ドカドカとステージを歩く彼女に圧倒されてしまった。彼女のPNPaseの発見により、オチョア博士は「最初にRNAを作った人」ということで、1959年ノーベル生理・医学賞を授賞している。この年は、ニーレンバーグがこのPNPaseを使って作ったポリUを用いて、フェニールアラニンの取り込み実験を行い、RNAからアミノ酸への翻訳コードを暗示する、驚愕のデータを発表する2年前であり、ゲノムの暗号解読に重要な役割を果たしたので、マリアンの名声は大きかった。さて、マリアンであるが、この「PNPaseの発見の功績」で有名になり、米国をはじめ、彼女の生まれたロシア、彼女が育ったフランス、オチョア先生の祖国スペインや、ギリシャや、ウクライナやヨーロッパ各国の科学アカデミーのメンバーになる栄誉を得た。国際生化学会では、女性で最初の会長にも選ばれていて、女性研究者の立場を大いに高めることになった。彼女自身はゲノム解読に関わっていないが、解読に役立ったツールの発見ということの功績が高く評価される。東大医科研の上代淑人先生はオチョア研究室では、マリアンの後輩にあたり、同じ時期に研究室にいられたはずである。その上代先生へマリアンのことを聞くと「ああ、マリアンね」とだけで、言葉が少なかったから、温和な上代先生とはそりが合わなかったのかもしれない。オチョア研究室では、ヌクレオチドの代謝やタンパク質合成に関わる蛋白のリン酸化のほうに興味の焦点があったので、RNAを最初に作った研究室ではあったが、ゲノムコードの解明の潮流についてゆくことができなかった。
写真：上代淑人先生退官記念シンポジュームに来日した、左から、（上代先生）、オチョア博士、コーンバーグ博士、ポール・バーグ博士、新井賢一博士（同テ―ブルにいた筆者が撮影）。上代・オチョアの睦まじい様子が、親子のようで、とても好い（―――オチョア先生には子供がなく、上代先生はまるで息子のようで、二人はいつもこんな感じで、うらやましかった）。
マクシン・シンジャー（Maxine Singer）
マクシンは、筆者より10歳ほど年上で、勃興期のNIHで育った女性研究者である。ニューヨーク大学でのマリアンのPNPaseの発見のあと、彼女はNIHに研究室を持つドイツ人科学者レオン・ヘッペルの下でこの酵素の研究に取り掛かり、特定の塩基配列を持つオリゴヌクレオチドの合成に使うことを考えた。彼女は、Micrococcus lysodeikticusというバクテリアからPNPaseを精製し、それが、プライマ―依存的にRNA合成をすることを見出した109。彼女のこの発見は、NIHの研究者でゲノムコードの解読に躍起になっていた研究者への大きな助けになった。彼女の名前は、ニーレンバーグやPhil Lederらのゲノムコードの解読論文中に見えるが、彼女は主役ではない。しかし、彼等にRNAや精製した酵素を提供したりしていたのは彼女である。陰で、大きな貢献をしていると思われるのであるが、このことを知る人は少ない。彼女は、チームワークを大事にする、包容力のある女性で、皆に好かれていたようである。このあたりは、私の良く知る天才マリリン・コザックとは違う。マクシンは、その後、組換えDNAの研究へ進路を変えるが、10数年後、1975年に開催された遺伝子研究のバイオハザード規制に関わる有名なアシロマ会議 (Asilomar Conference on Recombinant DNA) では、スタンフォード大のポール・バーグ (1980年、組換え遺伝子研究でノーベル化学賞受賞：先の写真に在中) と共に座長となり、主役として、世界のDNA研究の振興に貢献している110。筆者は、彼女の、Asilomar ConferenceをまとめたScience論文の著者名に唸ってしまう。バーグ、ボルティモア、ブレンナーはーーー泣く子も黙る、天下の論客―――であるからである。このうるさ型3人を、“よくぞまとめた”と言わざるを得ない。ちなみに、この3人は、後年それぞれ別に、ノーベル賞受賞者になっている。彼女はその後、ワシントンにあるスミソニアン博物館の館長に選ばれ、長く勤め、米国アカデミーの会員にも選ばれている。1975年のアシロマでの彼女の活躍は、私は米国にいたので、そのニュースを聞き、とても嬉しかった。大学院学生のころ、私が苦闘していた博士論文「プライマー依存的にオリゴヌクレオチドを作るためのPNPaseの研究」は、常に先を行く彼女がJBC誌に発表したほどには、簡単ではなかったのだが、なんとかクリアすることができた。しかし、2019年の現在、50年前に作成した博士論文 (1969年当時は手書き) を取り出して読んでみるとーーー恥ずかしいほどに、何度も、ーーー彼女の名前を引用しているのである。確かに、当時は、「いったいどんな女性なのだろう」と、実験がうまくゆかない時に限って、思ったことである。マクシンは有名なNIH研究者の多くから信頼されている。その友人達から聞くと、金髪の美しい女性で、人柄もよく、子供もたくさんいて、科学者としても、家庭人としても素晴らしい人だと聞いているが、私自身は直接お会いして話したことはない。1975年のアシロマ会議の頃は、筆者も米国にいて、キャップ構造の発見でようやく自信をもって高名な米国科学者とも、話が出来た頃であったが、―――マクシンを遠眼に見ることはあってもーーー近寄って話をするのが恥ずかしく、その気にはなれなかった。昔のPNPaseの話をしても、“仕様のない”ことであり「年上の女性にあこがれて失恋した男」というのはこんなものかもしれない。PNPaseのマリアンは2010年に亡くなったが、マクシンは健在である。
次田 晧（Tsugita Akira）
マリアンとマクシンのことを書いていて、彼女らを知り、後に、大阪大学 (医) の教授として帰国された次田晧先生のことを、思い出すこととなった。次田先生は、カリフォルニア大学のウイルス研究所へ留学中、ドイツ人科学者フレンケル・コンラットの研究室でタバコモザイクウイルス (TMV) の構造蛋白質の一次構造を完全解析していて、その成果を、TMVの発見でノーベル賞を授与されたスタンレー博士 (W. M. Stanley) と共著でPNAS誌で発表した期待の日本人若手研究者だった。スタンレー博士のノーベル賞は「遺伝子RNAという物質であって、なおかつ、感染細胞中で生き物のようにふるまう」というウイルスの実像を示した功績に対してであった。次田先生は、ニーレンバーグのPolyU-Pheの実験以前に、TMV遺伝子RNAがメッセンジャーRNA であるから、―――これを、タンパク合成系へ入れてはどうかと、ニーレンバーグへRNAを送っていたがーーー、ハッキリした結果は得られてなかった111。確かに、TMV・RNAは、後にキャップ構造を持つ立派なｍRNAであることが判りーーーこの試みは妥当なものであった。しかし、コドン・アミノ酸の関係が判らない以上、当時としては、先走った考えであったとしか思えない。今にして思えば、ニーレンバーグ・マテイのタンパク合成系はバクテリアのものであり、有核細胞に特有のキャップ結合タンパク (eIF4E) などはバクテリアの抽出液中には皆無なのでうまくゆくはずもなかった。筆者の口癖である、YMW―――やってみなければわからないーーーは色んな可能性をためすための激励であって必要だが、サイエンスは、確かな事実の積み重ねも重要である。
その次田先生と東大 (薬) の大学院学生1年生だった筆者との間に、夏のある日に、得難い数時間のエピソードがあるので懐古したい。筆者は、博士論文プロジェクトであるPNPaseの精製・準備のため、恩師の浮田忠之進先生の指示で、東京から夜汽車に乗って、当時堂島にあった大阪大学医学部へ向かった。次田教授を訪問してPNPaseの源泉となったマリアンが使ったAzotobactor vinelandiiと、マキシンが使ったMicrococcus lysodeikticusの菌株を割愛してもらうためだった。次田教授は米国からの帰国にさいして、これらの菌株を持ち帰っていられたことが判ったからだった。
ギラギラ照りつける暑い日だった。午前中に教授室へ訪問したところ、お会いした先生の姿に驚いた。ランニングの下着シャツにステテコという姿で、うちわでバタバタ、足元は、はだしのゴム草履でーーーまるで山谷ドヤ街のおっさんを見るような出会いだった。それは、東京大学では見かけない教授室の情景だった。次田先生は言った「君っ、こんなことで驚いてはいけない」、「大事なことはーーー研究姿勢だ、発見だ、日本人は形にこだわっていてよくない」ーーーなどと、お説教を拝聴した。その他、アメリカでの体験談を昼過ぎまで多々伺うことになった。後に、浮田先生からは、「君には、外交官の素質があるね」といわれーーー真意がよく判らなかったが、次田先生のお説教の数々に「うまく相槌を打った」ーーーということなのかもしれなかった。辛口コメントしたいことは多々あるが、次田先生は、間違いなく、才気煥発で強烈な印象を与える豪快な研究者だった。ただ、お亡くなる前に、昔、バクテリアの菌株を夜汽車に乗ってもらいに来た学生が、その後、mRNAキャップを発見し、米国での次田先生のかっての友人達とも出会いがあったことなど話をしたかったなと思うのである。
あとがき
大先輩の、RNA学会の名誉会員の西村暹先生から「このエッセイは楽しく読んでいるが、ゲノムコードの解明に貢献した日本人研究者のことも忘れずに書いて下さいね」というお手紙を頂いた112。たしかに、ゲノム解読のきっかけを作った「ニーレンバーグとマテイのポリU・フェニールアラニン実験」のインパクトは大きかったが、その後の研究を進めるためにはーーーどうすれば良いのか判らずーーー多くのことが謎として残っていた。そのなかでも、着実に解読を進めたのはNIHのニーレンバーグの研究室とウィスコンシン大のコラーナの研究室 (H. Gobind Khorana：1968年、ニーレンバーグやHolley（tRNAの配列決定をした）と共に、ノーベル生理・医学賞を受賞）だった。筆者はコラーナ研の「DNAの化学合成技術」をベースにしたゲノム解読についてはーーー知っていたつもりが、実は、よく判っていなかったのだがーーーその時代の発表論文を読んで勉強させてもらった。そして、西村先生は、後にtRNAの研究で大活躍されるのだが、ゲノム解読の夜明け時代に、コラーナ研に滞在された一年有余の限られた短期間に、ゲノム解読問題について先鞭をつけて、コラーナ研のその後の研究の進む道筋を開いた人であることが判ったので、次稿ではその辺りのドラマについて描いてみたい。
もうひとつ、RNA学会の鈴木会長からもメールを頂いた。こちらは、間違いがあることの指摘だった。第5話「mRNAキャップの役割」の図1 (キャッピングのメカニズム) 中の反応 (３) で
（誤）pppG + pppGpC ------------------> GpppGpC + PPi と、しているが、
（正）pppG + ppGpC ----------------> GpppGpC + PPi が、正解である（現在は修正済み）。
抗インフルエンザ薬のゾフルーザのように、宿主が作ったキャップを盗む反応を抑える薬はできたが、ある種のウイルスや、カビではキャップ生合成のメカニズムや酵素系が哺乳類とは違うので、その点を狙って新規医薬品が発明される可能性も高い。だから、たかだかーーーリン酸一個の違いなどとーーー思うなかれである。鈴木会長には誤植の指摘を感謝したい。ゾフルーザといえば、今年の冬はインフルの蔓延が、ことのほか、深刻で、日本で500万人以上もの患者が服用して事なきを得たようである。キャップの研究者としては、ーーー素直に、「間に合ってよかった」と思う次第である。
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